慢性肝疾患と肝カルシウム

Rapporti scientifici Volume 12,

Scientific Reports volume 12、記事番号: 16725 (2022) この記事を引用

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原発性高シュウ酸尿症 I 型 (PH I) の患者は、早期腎不全を発症する傾向があります。腎機能が低下し、血漿シュウ酸塩が増加すると、シュウ酸カルシウム (CaOx) 結晶の全身沈着が始まります。すべての組織が影響を受けますが、特に骨、心臓、目が影響を受けます。しかし、CaOx の沈着や慢性肝炎/線維症などの肝臓への関与は報告されていません。私たちは、診断生検 (1 件)、剖検 (1 件)、または移植 (17 件) によって得られた 19 人の PH I 患者 (サンプル採取時の年齢 1.5 ～ 52 歳) からの肝臓標本を検査しました。偏光顕微鏡法では、19 人中 3 人の患者で、肝細胞内ではなく小動脈に存在する複屈折 CaOx 結晶が見つかりました。肝硬変が 1 名に見られ、線維症が 19 名中 10 名に見られ、門脈門脈線維症および結節性線維症 (n = 1) が見られ、8 名では門脈領域に、および/または 5 名では中央領域に限定されていました。非特異的肝炎の特徴が 7 人の患者で観察されました。 10 例で線維の増殖が検出され、1 つのサンプルでは形質転換された Ito 細胞 (筋線維芽細胞) が見つかりました。鉄沈着だけでなく、髄外赤血球生成の兆候としての巨核球もそれぞれ 9 人または 3 人の患者で見つかりました。全体として、前述したように、PH I 患者における肝臓の関与はより顕著でした。しかしながら、肝臓におけるシュウ酸塩濃度は最も高いはずであるにもかかわらず、CaOx の沈着は肝臓では無視できるほどでした。

現在、3 種類の原発性高シュウ酸尿症 (PH I-III) は、尿中の基質分析によって正確に定義でき、遺伝子検査によって確認できます 1、2、3。これらは、肝臓のグリオキシル酸代謝のまれな常染色体劣性遺伝性先天異常を構成し、内因性シュウ酸合成の極度に増加します。シュウ酸塩は哺乳類では代謝できないため、主に腎臓から排出されます。尿中シュウ酸塩排泄量が多い（通常 > 0.8 ～ 1 mmol/1.73m2/24 時間、正常 < 0.5）と、腎実質内でのシュウ酸カルシウム（CaOx）の沈着（腎石灰沈着症/シュウ酸症）および/または再発性結石形成（尿路結石症）、原発性高シュウ酸尿症の臨床的特徴1、2、3、4、5。

I 型原発性高シュウ酸尿症 (PH I、MIM 259,900; 604,285) は、肝臓特異的なアラニン:グリオキシル酸アミノトランスフェラーゼ (AGT6) の活性の欠損または欠如によって引き起こされます。これは、最も頻度が高く、最も重篤なタイプの PH です。患者の相当なサブグループ（約10％）では、末期腎不全（ESKF）が早期に、例えば生後1年以内に発生します（乳児シュウ酸症）。長期的には、大多数の成人が人生の 30 年から 50 年の間に ESKF を発症します 7,8。腎不全が進行すると、この病気は致命的な多全身性疾患に変化し、腎代替療法とその後の肝腎移植が必要となります。しかし、最近、少なくともPH Iに対する新しい治療選択肢が報告されました。 RNA 干渉薬 (Oxlumo™、Alnylam Pharmaceuticals、米国) は、基質減少療法としてシュウ酸生成に関連する特定の酵素 (グリコール酸オキシダーゼ) をブロックします。繰り返しの皮下注射が可能であり、肝移植の必要性を回避できる可能性があります9。現在の標準治療であるビタミン B6 (VB6) による治療に加えて、一部の患者ではシュウ酸塩の生成が減少し、尿中シュウ酸塩排泄の正常化につながる可能性もあります 2。したがって、このグループの患者も肝臓移植は必要なく、必要に応じて腎臓移植のみが必要となります。

原発性高シュウ酸尿症 II 型（PHII、MIM 260,000、604,296）は、（遍在性の）グリオキシル酸レダクターゼ/ヒドロキシピルビン酸レダクターゼ（GRHPR）酵素活性の欠損の結果として発生します10。一般に、II 型はより軽度の臨床経過を示しますが、最近のデータによると、PH II 患者の最大 50% が慢性腎不全 (CKD) にあり、25% が ESKF11 を経験しています。 PH II は、PH 登録簿にあるすべての PH 症例の 10% 未満を占めます。 ESKF の場合、主に単独腎移植で十分であると考えられていますが、問題のある症例では肝腎移植も必要であるという新たな報告もあります 12,13。

原発性高シュウ酸尿症 III 型（PH III、MIM 613,616、613,597）は、ヒドロキシ-オキソ-グルタル酸アルドラーゼ 1 型をコードする 3 番目の原因遺伝子 (HOGA1) が最初に記載された 2010 年以来知られています 14,15。 PH III 患者は、幼児期であっても頻繁に再発する腎臓結石を患い、成人になっても結石形成者のままであり、これまでの報告とは異なり、最終的には CKD だけでなく ESKF も発症する可能性があります 16,17。しかし、これまでのところ、PH III における移植処置は報告されていません。

PH、特に PH I で腎機能が著しく低下すると、血漿シュウ酸 (Pox) 濃度が上昇し、レベル > 30 μmol/L (正常値: < 7.4 μmol/L18) で過飽和閾値を超えます。シュウ酸カルシウム塩の全身沈着（オキサロシス）。オキサロシスの壊滅的な影響は、心筋症、心臓伝導障害、心臓ブロック、血管障害、治療抵抗性貧血、衰弱性シュウ酸骨症および網膜症を引き起こしています（図1）。未治療の場合、早期に死亡することも十分に報告されています1,2。したがって、進行すると、泌尿器生殖管内に最初に現れる原発性肝欠陥は、壊滅的な多全身性疾患となる。

患者 11 は重度の全身性シュウ酸症（剖検）。 (A) 皮膚のシュウ酸結晶は血管虚血性壊死を引き起こし、病気の進行中に重複感染しました。 (B) CaOx の沈着による心筋の損傷は、最終的には心不全を引き起こし、連続的に死亡しました。 (C/D) 複屈折性の CaOx が骨髄および腎臓に沈着します。 CaOx = シュウ酸カルシウム。

興味深いことに、肝臓に原因があり、その移植がPH Iの唯一の治癒選択肢であるにもかかわらず、PH Iにおける酵素欠損以外の潜在的な肝臓障害を記録するための肝臓組織の系統的な評価は行われていない。血液透析（HD）の延長が転帰に悪影響を与えること、また全身性オキサロシスにおける進行性全身血管障害が進行性疾患の瀕死状態に寄与する主な要因の 1 つであることはよく知られています 19。

また、重度の続発性高シュウ酸尿症の患者、例えばクローン病患者だけでなく、長期透析患者も Pox レベルの上昇を経験するため、全身シュウ酸塩沈着を発症するリスクがあります 20。しかし、高シュウ酸尿症の原因は肝臓の酵素欠陥ではありません。

我々は、乳児期のオキサロシスから晩発性疾患に至るまで、あらゆる年齢層にわたるESKFおよび全身性オキサロシスを患うPH I患者における肝組織所見の初めての体系的な解析を報告する。

肝臓組織サンプルは、検体採取時の年齢 1.5 ～ 52 歳の PH I 患者 19 名から採取され、全身性シュウ酸症の状態が記載されました。遺伝的背景はすべての患者でわかっていました（表 1）。最初の症状が現れた年齢、診断時年齢、ESKF の年齢、透析および移植手順のモードと時間、および現在の臨床状態に関する臨床情報を表 1 に示します。この研究は、地元の治験審査委員会と患者および/によって承認されました。またはその介護者がインフォームドコンセントに署名している（治験審査委員会はケルン 06-231、ボン 113/14、ドイツ、ポーランドのルブリン KE-0254/118/2016、スペインのテネリフェ島 CHUC_2020_79）。臨床データは、安全かつ暗号化されたオンラインデータベース (www.ph-registry.net) に保存されました。研究に関連するすべての方法は、関連するガイドラインおよび規制（ヘルシンキ宣言）に従って実施されました。

ほとんどの組織 (n = 17) は、肝腎併用移植または逐次移植後に利用可能でした。それぞれ 1 件の場合、肝組織は診断生検または剖検時に採取され、後者では肝臓に加えて他の臓器のサンプルが提供されました (図 1)。生検標本を除いて、我々は外植肝臓から直径約 5 cm の広範囲の切片を複数受け取りました。入手可能なすべての断片は後に組織学的に検査されました。

組織ブロックをホルムアルデヒドで固定し、脱水し、パラフィンに包埋し、ルーチン染色用に 1 ～ 2 µm で切片にし、次の 5 つのルーチン染色を適用しました: ヘマトキシリン – エオシン (H&E) 染色、ヴァンギーソン染色、ゴモッリ染色、過ヨウ素酸シフ ( PAS）とアイロンステイン。

さらに、一部の組織は、組織化学的染色 (酢酸クロル-アセテート-ステラーゼ) および免疫組織化学法を使用してさらに調査されました。たとえば、CD61 による髄外造血 (患者 5 および 7)、α-アクチンによる筋肉および筋線維芽細胞 (患者 3)、および胆管増殖などです。 CK7（患者3）の場合。

肝臓内の CaOx 沈着を探すために、すべての標本のヘマトキシリン・エオシン染色を、典型的な複屈折結晶用の偏光フィルターを使用して検査しました。

患者のすべての臨床データと追跡データを表 1 に示します。19 人中 13 人の患者で診断が遅れ、最初の症状から診断までに最短 1.9 年から最長 37 年の期間があったことにも言及します。患者11は、重度の全身性シュウ酸症と悲惨な状態にあると診断されただけであったが、彼女の妹は数年前に肝腎混合移植（LKTx）後にPH Iによりすでに死亡していた。家族のスクリーニングは行われておらず、彼女が進行した全身性シュウ酸症を発症したときにのみ診断が確立されました（図1）。

患者19人中7人（小児2人、成人5人）が死亡、うち2人は移植（Tx）処置直後、2人は移植1年後と5年後の敗血症後、2人は長期追跡調査で明らかな移植関連の理由が見られず、1人は死亡した。 (患者 11) 一方、メンテナンス HD を受けていますが、重度の全身性シュウ酸症のため移植は不可能です。最初の Tx 処置として LKTx の併用が 7 人の患者に実施され、1 人の若い患者 (患者 7) にも試みられましたが、彼女は Tx 処置中に死亡しました。連続 LKTx は 4 人の患者に実施されました。 1 人の患者は、腎臓移植 (KTx) 後すぐ (10 日) に再発性の CaOx 沈着により腎機能を失いました。 3 人の患者は 2 回目の肝臓移植を必要とし、そのうちの 1 人は 2 回でした (表 1)。

2 人の患者には LTx のみが実施され、移植後に死亡しました (患者 1 と 14)。最初の移植時には正しい診断が得られなかったため、4 人の患者では LTx または LKTx の前に KTx が実施されました。さらに 1 人の VB6 感受性患者 (17) は、最初の Tx 処置として分離された KTx を受けていました。投薬不遵守により移植が失敗した。 6年後、彼女は肝臓移植、次に腎臓移植を受けました。

すべての組織学的検査の結果を表 2 にまとめます。典型的な複屈折結晶として肝臓にシュウ酸カルシウムの沈着が 3 人の患者で偏光顕微鏡によって検出されました。結晶は小さな動脈内にありましたが、肝細胞内にはありませんでした（図2、3）。ほとんどの CaOx 結晶は H&E 染色後の保存状態が良好であったため、すべての肝臓組織切片でこれらの結晶を偏光で検査しました。図に示されているように、結晶サイズは特別に大きいわけではなく、かなり小さいものでもありました。

2 人の患者 (A) 患者 10、(B) 患者 11 において、典型的な複屈折結晶として肝臓内のシュウ酸カルシウムの沈着が偏光顕微鏡によって検出されました。結晶は細い動脈内にありましたが、肝細胞内にはありませんでした。

(A) 画像の中央に小さな沈着物が見られます (患者 17)。これは明らかに門脈領域内で淡い灰色がかった色の断片化した晶質構造です (写真の上の部分はまだ胆管の円柱上皮も含まれています)。 ; (HE、40x)。 (B) 結晶質構造は光学的に偏光した複屈折を示します。 (偏光、HE 40x)。

5 つの通常の染色では、生検標本における異なる種類の線維症が示されました (図 4)。患者 5 では、境界面肝炎という意味で、門脈野および隣接実質への白血球浸潤を伴う小さな門脈門脈線維症が認められました (図 4A)。剖検例（患者 11）では、線維化が肝硬変リモデリングに向けて非常に進行していました（図 4B）。 1 つのサンプルでは結節性線維症を伴う門脈門脈線維症が示され (患者 10、図 4C および D)、他の症例では線維症が門脈領域に限定されていました (患者 1、2、4、6、8、9)。、１２、１８）および／または中央領域（患者１、３、８、９および１３）へ。患者 10 のサンプルの線維症は、他のサンプルと比べてはるかに特徴的でした。不特定の肝炎の特徴は、門脈野に限定されていた他の 7 つのサンプルでも見られました (患者 2、3、5、7、8、9、および 10)。

通常の染色では、生検標本におけるさまざまなタイプの線維症が示されました: (A) 界面肝炎の意味での門脈野および隣接する実質へのリンパ球浸潤を伴う小さな門脈門脈線維症 (患者 5)。 (B) 剖検例 (患者 11) では、線維症は肝硬変リモデリングに向けて非常に進行していました。 (C、D) 結節性線維症を伴う門脈門脈線維症 (患者 10)。

副鼻腔線維の増殖は 9 例 (患者 2、3、5 ～ 10、および 18) で検出されました。 1 つのサンプルでは、形質転換された Ito 細胞 (筋線維芽細胞) が α-アクチン染色によって観察されました (患者 3)。

さらに、溶血または赤血球輸血の指標として鉄の沈着がありました。あるケースでは、それらは門脈野で大量に見られました（患者5）。他の 6 つのサンプルでは、副鼻腔および中央領域に位置する鉄の沈着がわずかしかありませんでした (患者 1、6 および 15 ～ 17、19)。さらに 2 つの症例では、高品位の曲がりくねった中央の鉄の沈着に加えて、小さなポータルが見られました (患者 7 と 13)。

3 人の患者では、特別な免疫組織学的染色 CD61 によって巨核球を検出することができ、髄外造血の存在が確認されました (患者 2、5、7)。

患者 11 では、診断と治療が非常に遅れたため、図 1 と表 3 に示すように、特有の全身性オキサロシスが発症し、特に腎臓、皮膚、肝臓、骨髄、心筋に症状が現れました。皮膚内のシュウ酸結晶が血管虚血を引き起こしました。壊死、病気の過程で重複感染したもの。 CaOx の沈着によって引き起こされる心筋の損傷は、最終的には心不全を引き起こし、連続して死に至りました。

PH 患者の全身性シュウ酸症に関する文献報告では、腎臓、骨、血管、網膜、心筋、さらには中枢神経系など、多くの臓器における CaOx の沈着と結晶誘発性の損傷に関する証拠が示されています 1,2,3,21,22。 23. PH I の酵素欠損を引き起こす疾患は肝臓にありますが、PH I 患者の肝臓の構造変化を探索する系統的な研究はありません。我々は、肝臓の CaOx 沈着が説明されている 5 件の症例報告を検索することができました。小さな動脈の中膜だけでなく、より大きな動脈の中膜、および門脈領域の結合組織でも起こりますが、肝実質では明らかではありません24、25、26、27、28。 1 人の患者に微小結節性肝硬変が発見されましたが、患者には影響はありませんでした 26。また、別の患者では胆嚢壁に結晶の沈着が見られました25。

私たちの調査結果は、PH I患者の肝臓組織変化には均一な組織学的パターンがないことを示しています。すべての標本はさまざまな種類の肝臓関与を示しており、その変化が本当にPH Iに関連しているか、それとも他のものに関連しているかについては推測の段階ですが、未分類の理由。

上記の症例報告 24、25、26、27、28 に従って、我々は 3 人の PH I 患者のみの肝細動脈に CaOx の沈着を発見しました。したがって、一般に、肝臓でのシュウ酸塩の沈着が発生しますが、シュウ酸塩が過剰に生成される器官でのより顕著な蓄積が予想されます。もちろん、パラフィン包埋手順により結晶が洗い流される可能性があることを考慮する必要があります。しかし、同じ包埋後に検査された他の臓器、例えば腎臓の剖検例で見られるように、依然としてかなりの量の結晶が発見される。

CaOx 結晶が沈着したサンプル 3 個のうち 2 個に肝硬変のリモデリングが存在することは注目に値します。ただし、これらの現象に因果関係があるかどうかについては議論の余地がある。おそらく結晶は、肝臓の一部の血流を狭めることなどによる線維化によって引き起こされる二次的な現象である可能性があります。この結果、CaOx がより容易に堆積し、成長する結晶が形成されます。次に、結晶は血流を狭め、内皮を損傷し、周囲の実質の壊死とその後の線維症を引き起こす可能性があります。どちらも後々悪循環に陥る可能性があります。

CaOx 結晶の沈着と肝硬変には相関関係があるため、肝硬変と病気の経過そのものとの関係を特別に考察することは興味深いかもしれません。肝臓に CaOx 結晶が沈着していた患者 11 の場合、PH I の診断は ESKF が発生した後、最初の症状が現れてから 27.7 年後に行われました。したがって、この患者は適切な疾患特異的治療を受けておらず、維持用HDさえもPH Iのニーズ、つまり積極的な多かれ少なかれ毎日のHD、さらには追加の夜間の間欠的腹膜透析のニーズに適合していなかった29,30,31。この患者の病気の経過は致命的であり、シュウ酸症による心臓の伝導系の組織損傷が最終的に死に至りました（図1）。肝臓に CaOx 結晶が沈着したもう 1 人の患者 (患者 10) は、移植前に PH I の診断を受けることなく、単独腎移植によって治療されました。その前は、長期間（108か月）透析を受けていました。 PH 診断が不明であったため、透析計画も適切ではなく、ルーチン (週 3 回) の血液透析のみが行われていました。 3 人目の患者は積極的な血液透析 (週に 3 時間×6 回) を受けていましたが、これも長期間 (移植前 72 か月) を受けていました。したがって、肝臓における CaOx の沈着は、すべての場合において不適切な透析計画または長期間の透析によって説明できます。移植前の透析期間が転帰に悪影響を与えることも既知の要因であり、当然のことながら、より顕著なシュウ酸塩沈着を引き起こす可能性もあります19。

それにもかかわらず、我々は、検査されたすべての患者において肝臓にさらに多くの結晶が沈着することを予想していたであろう。シュウ酸塩は肝臓で生成されるため、肝臓組織およびその後の動脈内のシュウ酸塩濃度は高くなければならず、他の身体器官と同様に実質沈着を誘発するはずです。また、 14C シュウ酸塩を使用した高シュウ酸尿症の動物モデルでは、肝臓と心臓のシュウ酸塩濃度が血漿中よりも有意に高いことが示されました 32。 PH I は、家族内や同じ遺伝子型であっても、その臨床症状が非常に不均一であることはよく知られています 8。ただし、特に死に至る明白な全身性シュウ酸症の患者では、肝臓の沈着は最小限に過ぎません。このことから、肝臓組織が結晶の付着から保護されるか、肝細胞から実際に結晶が見つかった血管へのシュウ酸塩の輸送が速やかに改善されるのではないかとの推測が残ります33。さらに、肝臓内のアルブミン濃度が高くなり、カルシウムの結合が増加すると、シュウ酸カルシウム結晶の発生リスクが低下する可能性があります。また、細胞応答機構の誘導、したがってマクロファージ送達の増加および結晶の破壊も、結晶沈着の減少に役割を果たしている可能性がある。この現象をより深く理解するにはさらなる研究が明らかに必要であり、新しい治療の可能性を見つけるのに役立つ可能性があります。

興味深いことに、肝臓の線維性リモデリングがすべての患者で見られ、特に副鼻腔と中心静脈での線維増殖がほぼすべての患者で見られました。さらに、多くのサンプルでは、主にリンパ球による門脈野への白血球の浸潤が見られました。線維の増殖と炎症性浸潤は両方とも、特に線維化は真の肝損傷の兆候です。しかし、肝臓の CaOx 沈着が見つかったのは 3 人の患者のみであり、これらの沈着は肝細胞ではなく血管壁にのみ存在したため、基礎疾患 (= 酵素欠損) が主な原因であるかどうかは疑問です。それにもかかわらず、組織学的変化は加齢に関連しているようには見えず、したがって他の二次的要因に基づいていない可能性があります。

全体として、我々の発見を結論付けると、PH I 患者の肝臓における結晶沈着はほとんど起こらず、動脈および門脈組織に限定されています。それにもかかわらず、線維性リモデリングとして定義される肝臓の関与は、前述のようにより顕著でした。しかし、これは明らかに肝臓内の結晶沈着量とは関係がありませんでした。

患者データは、前述のレジストリに配置されます (そのレジストリに対する IRB の投票が利用可能です)。組織学のスライドは、責任著者への要求に応じて入手できます。

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このプロジェクトは、BBB への ERA-NET Cofund action N° 643578" に基づく欧州連合の Horizon 2020 研究およびイノベーションプログラムから一部資金提供を受けています (DFG 助成金 BE 6072/1-1)。また、ドイツ研究機関からも資金提供を受けています。財団 (DFG; BH への SFB/TRR 57 内の助成金) CMH は、スペイン科学省からの Juan de la Cierva 博士研究員助成金によって資金提供されています (参照 FJC2018-036199-I)。

Projekt DEAL によって実現および組織されたオープンアクセスの資金調達。

ケルン大学病院、小児腎臓病科、小児・思春期内科、ケルン、ドイツ

ピア・レッカー & ベルント・ホッペ

HELIOS大学病院ヴッパータール小児科・思春期医学科（ドイツ、ヴッパータール）

シンクレッカー

ケルン大学病院人類遺伝学研究所、ケルン、ドイツ

ボードー・ベルンハルト・ベック

ポーランド、ルブリンのルブリン医科大学小児腎臓科

プシェミスワフ・シコラ

ケルン大学病院病理学部、ケルン、ドイツ

ヘイケ・ゲーベル

ハンブルク、アスクレピオスクリニック、小児および青年医学科、ハンブルク、ドイツ

マルクス・ヨーゼフ・ケンパー

ヌエストラ・セニョーラ・デ・カンデラリア大学病院病理学部、テネリフェ島、スペイン

エンジェル・ナスコ

ラ・ラグーナ大学、テネリフェ島、スペイン、生物医学技術研究所（ITB）、希少疾患生物医学研究センター（CIBERER）基礎医学部門

クリスティーナ・マルティン・イゲラス

ドイツ高シュウ酸尿症センター、キンダーニエレンツェントルム・ボン内、ボン、ドイツ

クリスティーナマルティン=イゲラス & ベルントホッペ

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PR、PS、AN、MK、CMH: すべての患者の臨床データを収集しました。 PR、CMH：データを整理して解釈し、原稿を執筆しました。 BBB と BH: 論文の構想を練り、データ収集を監督し、データを解釈し、原稿を書きました。 PS、HG、AN: 肝臓標本の組織学的検査と解釈。 BH、HG、CMH: 図の準備。著者全員が原稿をレビューしました。

ベルント・ホッペ氏への手紙。

CMH は、米国/デンマークのノボノルディスク子会社である Dicerna のコンサルタントです。 BBB は米国 Alnylam Pharmaceuticals からコンサルティング料を受け取りました。 BH は、米国/デンマークのノボノルディスク子会社である Dicerna の従業員です。他の著者は何も宣言する必要はありません。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Recker, P.、Beck, BB、Sikora, P. 他原発性高シュウ酸尿症 I 型患者における慢性肝疾患と肝シュウ酸カルシウム沈着。Sci Rep 12、16725 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-19584-9

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受信日: 2022 年 3 月 25 日

受理日: 2022 年 8 月 31 日

公開日: 2022 年 10 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19584-9

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